近日，微芯生物發布《關于收到國家知識產權局<無效宣告請求審查決定書>的公告》，披露了創新藥西格列他鈉受到專利無效挑戰的最新結果。根據國家知識產權局《無效宣告請求審查決定書》(第53333號)，宣告第03126974.5號發明專利中包含了西格列他鈉化合物的權利要求3不具備創造性的無效理由不成立，繼續維持涉及西格列他鈉的化合物以及制備方法的核心權利要求2-4、6-9和15-18專利權有效。  

憑借高質量的自主創新能力和完善的專利保護體系，微芯生物在這次專利無效挑戰中成功地維持了西格列他鈉核心權利要求有效。而作為中國原創新藥領域的先行者，微芯生物的創新果實正在逐步進入收獲期。2021年10月19日，國家藥品監督管理局正式批準成都微芯藥業有限公司申報的1類創新藥西格列他鈉片（商品名：雙洛平/Bilessglu）上市。該藥是我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，單藥適用于配合飲食控制和運動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。  

  

微芯生物創始人、董事長 魯先平  

糖尿病新藥從“0到1”  

有數據顯示，2型糖尿?。═2DM）是糖尿病的主要類型，約占所有糖尿病總和的90%，是全球性重大疾病，目前在中國有超過1億患者。而胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發病的中心環節，前者貫穿該病全程并加速胰島功能衰退。盡管臨床對胰島素抵抗的認知逐漸深入，但已有的研究均未有改善胰島素抵抗治療的結局，加上胰島素強化治療未能獲得心血管終點獲益，改善胰島素抵抗成為2型糖尿病治療中未被滿足的臨床亟需。  

而在國家“863計劃”和“重大新藥創制”專項支持下誕生的西格列他鈉，靶向直擊的正是2型糖尿病發生和發展的核心病理機制之一的胰島素抵抗。微芯生物創始人、董事長魯先平表示，作為一種過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）全激動劑，西格列他鈉能同時激活PPAR三個亞型受體（α、γ和δ），并誘導下游與胰島素敏感性、脂肪酸氧化、能量轉化和脂質轉運等功能相關的靶基因表達，抑制與胰島素抵抗相關的PPARγ受體磷酸化。  

談及西格列他鈉的創新點，魯先平解釋道，雖然既往已上市的噻唑烷二酮（TZD）類藥物以PPARγ為靶點，也可以改善胰島素抵抗癥狀，并在持續控制血糖上具有明確優勢，但在安全性方面有著明顯不足，如存在體重增加、水腫、充血性心力衰竭、骨折等安全性問題，限制了這類藥物在部分患者中的臨床使用?！袄硐氲囊葝u素增敏劑應在改善胰島素抵抗的同時，不增加骨折和心衰的風險，注重療效和安全性的雙平衡?！?nbsp; 

顯然，西格列他鈉便是“理想胰島素增敏劑”的典型代表。已完成的臨床前研究和臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗結果顯示，西格列他鈉在降低空腹血糖和餐后血糖方面都具有更好的療效趨勢，持續降糖與胰島素增敏療效明顯，與現有藥物具有機制差異化特征，副作用風險低。在改善胰島素抵抗、保護β胰島細胞功能及調節血脂方面，西格列他鈉也顯示出良好潛力，并且可能具有肝臟保護的作用，勢必將成為新型且更為綜合的2型糖尿病潛在藥物治療手段。  

業內普遍認為，西格列他鈉的上市為成人2型糖尿病患者提供了新的治療選擇。北京大學人民醫院內分泌科主任紀立農教授表示：“西格列他鈉是中國科學家與臨床醫生共同努力研制出的第一個自主創新的治療二型糖尿病的藥物，靶向直擊2型糖尿病發病的中心環節胰島素抵抗，既往的噻唑烷二酮類藥物在安全性方面尚有明顯不足，西格列他鈉能夠在改善胰島素抵抗的同時，不增加骨折和心衰的風險?！鄙虾５诹嗣襻t院賈偉平教授指出，常規治療2型糖尿病的治療藥物如二甲雙胍、磺脲類、DPP4抑制劑類等多種代謝改善的效果均不理想，對于胰島素抵抗帶來的并發癥，缺乏有效的預防和治療手段。西格列他鈉是全球首個完成確證性Ⅲ期臨床試驗的PPAR全激動劑，CMAP和CMAS兩項Ⅲ期臨床試驗研究結果顯示，西格列他鈉32mg和48mg均可有效降糖，在降低空腹血糖和餐后血糖上則具有更好的療效趨勢，且有提高胰島素敏感性和降低血漿甘油三酯作用，整體安全性良好。  

對于“十余年磨一劍”的西格列他鈉的獲批上市，魯先平感慨道：“西格列他鈉是微芯生物自主研發的重磅原創性新藥，更是中國本土科學家和臨床專家共同努力在糖尿病新藥領域的一次從0到1的歷史性突破，彰顯了中國原創企業的創新精神與實力，也充分展現了中國專家在糖尿病臨床研究中的科學嚴謹與能力?！?nbsp; 

為何布局慢病創新藥？  

解決臨床上未被滿足的治療需求，是國內外藥企開發創新藥物的不竭動力，這也是微芯生物成立以來一直踐行的發展初心。在大部分跨國藥企和創新藥企都將研發創新的重心放在熱門的抗腫瘤領域，降低縮減在心血管、糖尿病等慢病賽道新藥研發投入的背景下，微芯生物仍選擇將研發管線從抗腫瘤創新藥拓展到慢病創新藥。  

對此，魯先平表示，微芯生物選擇的研發領域是基于公司核心科學團隊的科學優勢領域，同時圍繞未被滿足的臨床需求，目前主要覆蓋了腫瘤、代謝性疾病、自身免疫、中樞神經性疾病和抗病毒等五大領域?！按x性疾病是最常見的慢性疾病，累及心腦血管以及肝、腎等重要器官，其治療費用占據醫療支出的主要部分。長期療效欠佳與治療依從性不足是造成醫療資源浪費和患者預后不良的重要原因，臨床對于新的治療手段存在持續需求?！?nbsp; 

胰島素抵抗是很多基礎疾病的共同病因，如高血脂癥、肥胖、痤瘡、卵巢綜合癥、痛風等，但直到胰島素增敏劑TZD類藥物出現前都沒有針對胰島素抵抗的藥物。魯先平坦言：“TZD類雖然臨床獲益非常好，但安全性隱患較大，這也是微芯生物研發產生了第二代胰島素增敏劑西格列他鈉的起因。西格列他鈉是該領域首個同時針對PPAR三個亞型受體（α、γ和δ），又調控糖脂、能量代謝，并具有很好安全性的藥物，解決的是現有2型糖尿病藥未能解決的問題，對很多基礎疾病顯示了良好的潛在作用，這就是臨床價值所在?！?nbsp; 

西格列他鈉是微芯生物自主創新實力的再一次集中展現。魯先平回憶道，在西格列他鈉藥物設計的初期，藥學家只知道母體結構或藥效團的大致方向，能見度很低，因此無法預知對化合物結構的搭建和改造究竟是“坑”還是“橋”?！斑@一階段往往耗時最長，失敗的幾率也最高。我們對PPAR三個亞型受體（α、γ和δ）的結構、序列、組織分布、口袋大小、口袋性狀、活性位點等進行了仔細分析和對比，研究了三種亞型受體與藥物分子的結合特征，找到了TZD類與PPARγ受體的經典結合部位和結合方式：即與H12、H5α螺旋形成氫鍵?！?nbsp; 

TZD類藥物的不足讓微芯生物深刻思考如何適度激活受體，魯先平介紹道：“微芯生物提出通過增加分子的剛性、減少自由旋轉可能是一個可行方法。通過計算機輔助藥物設計，我們設計了多個系列的剛性、構象限制性母體結構，使其無法與PPARγ受體H12、H5α螺旋形成氫鍵，從而使其與PPARγ受體的結合方式及強度不同于TZD類藥的經典方式，減少了傳統TZD類藥物的不良反應，并同時激活PPARα和PPARδ受體。通過組合化學合成手段和高通量篩選技術，很快找到了能夠平衡且不過度激活PPAR的三個亞型受體的先導化合物?！?nbsp; 

做有原創技術的標桿企業  

以臨床價值為導向素來是微芯生物開發藥物的出發點，魯先平認為，創新一定是為了提供更具臨床價值的藥品，而反應臨床價值的重要指標一定是比現有的藥物要好?！拔⑿旧镌诙昵熬吞岢隽恕瓌?、安全、優效、中國’的理念，希望找到安全、優效的藥物，致力于為患者提供價格可承受、全新機制的新穎藥物。二十多年來，微芯生物新藥管線始終專注于有明顯差異的新分子結構體、具有全新作用機制、全新治療模式、顯著優于現有臨床治療藥物、可滿足臨床新治療需求的創新藥?！?nbsp; 

2014年，微芯生物開發的全新機制的表觀遺傳調控類抗腫瘤藥物西達本胺獲國家藥監局批準上市，填補了國內外周T淋巴瘤治療領域的空白。另外，2019年作為全球首個以實體腫瘤為適應癥獲批的表觀遺傳調控機制類藥物，西達本胺為激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性，絕經后經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者提供了新的治療手段。華中科技大學附屬同濟醫院周劍峰教授、中山大學腫瘤防治中心黃慧強教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院趙維蒞教授等多位專家教授一致認為，西達本胺在NK/T細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤中都有非常重要的作用，且未來十年，免疫治療一定會在腫瘤治療中大放異彩，而西達本胺在提高免疫治療中免疫細胞活性、阻止癌細胞復發方面將會發揮重要作用。  

與此同時，針對腫瘤異質性及由此帶來單一通路靶向藥物在治療中易產生耐藥性的問題，微芯生物自主設計開發的多通路選擇性激酶抑制劑西奧羅尼（Chiauranib）針對多個實體瘤的臨床適應癥被CDE納入突破性治療品種，目前正在緊鑼密鼓地開展臨床Ⅲ期研究。以上兩個創新藥在腫瘤治療領域涵蓋了T細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、非霍金淋巴瘤等多個瘤種，這讓業界對微芯生物未來持續帶來創新成果有了更多的期待。  

在“十四五”規劃時期，醫藥產業勢必將迎來高質量發展的新階段。立足這一歷史交匯的全新起點，魯先平展望道：“我希望未來微芯生物是中國的標桿性企業，這樣的企業能夠在中國成長為一家百年老店。當然，我們也希望微芯生物是有原創技術的企業，因為有技術的企業才敢去談國際化。而如果只是一個倒買倒賣的企業，那就是一般性賺錢的企業，而我就只是商人，只有機會去做收點錢的事情，這不是我回國創業的初衷。微芯生物將基于自身的原創技術支撐和中國早期研發的全球開發策略，積極推進原創產品進入國際規范藥政市場參與競爭，實現引領‘中國智造’創新藥物和‘創新醫療技術發展’的宏偉目標?！?nbsp; 

編輯：陳雪薇

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