德國默克（Merck KGaA）與輝瑞日前聯合宣布，美國FDA已批準PD-L1抑制劑Bavencio（avelumab）聯合靶向藥Inlyta（axitinib）一線治療晚期腎細胞癌（RCC）的新適應癥，同時，該組合療法也正在接受歐盟和日本監管機構的審查。

全新治療組合的批準，無疑給一線腎癌的臨床治療提供了更多的選擇，然而，此前Opdivo和Yervoy聯用、Keytruda和Inlyta聯用的方案相繼獲得美國FDA批準用于一線治療RCC，施貴寶、默沙東、默克圍繞細分領域的“三國殺”已經燃起硝煙。

　

默沙東暫時領先？

默克與輝瑞此次獲批的Bavencio+Inlyta組合療法，基于其III期臨床研究JAVELIN Renal 101的積極數據。這是一項隨機（1:1）、多中心、開放標簽研究，共入組886例既往未接受治療的晚期RCC患者，評估Bavencio+Inlyta用于一線治療的療效和安全性，并與RCC一線治療標準護理藥物Sutent（sunitinib）進行對比。

結果顯示，在意向性治療（ITT）患者群體中，與Sutent治療組相比，聯合治療組無進展生存期（PFS）顯著延長5個多月（中位PFS：13.8個月[95%CI:11.1-NE] vs 8.4個月[95%CI:6.9-11.1]）、疾病進展或死亡風險顯著降低31%（HR=0.69[95%CI:0.56-0.84]，雙邊檢驗p=0.0002）。

不過，業內對于默沙東PD-1明星品種Keytruda的市場預期，顯然更為積極。理由？當然是也是基于臨床數據。一個月之前，美國FDA批準默沙東的Keytruda+Inlyta組合療法用于一線治療晚期RCC患者，這一批準基于KEYNOTE-426隨機雙盲試驗，中期分析結果表明，無論是否患有腫瘤生物標志物PD-L1，Keytruda與Inlyta組合療法將患者死亡風險降低了47%。

2018年4月，美國FDA批準BMS的Opdivo+Yervoy組合療法用于中高危晚期腎細胞癌患者，這一批準基于一項Ⅲ期臨床試驗CheckMate-214，聯合療法顯示出相比當前標準療法舒尼替尼（Sunitinib）顯著改善的總生存期（OS）獲益，將患者的死亡風險降低了37％（HR 0.63; 99.8%CI: 0.44-0.89; p<0.0001），

從初步的臨床試驗數據可以看出，默沙東的Keytruda+Inlyta組合療法在降低患者整體死亡風險方面更具優勢，這使得默沙東的藥物組合方案與施貴寶（Opdivo+Yervoy）和默克（Bavencio+Inlyta）的組合方案區別開來，至于臨床數據優勢最終是否能夠轉化為腎癌市場放量，仍然考驗著各家跨國藥企的銷售能力。

細分市場多方博弈

腎細胞癌（RCC）是迄今為止最常見的腎癌類型，約占所有腎癌病例的90%。RCC在男性中的發病率是女性的2倍，可變危險因素包括吸煙、肥胖、工作場所接觸某些物質及高血壓。在2018年，全世界確診腎癌約為40.3萬例，死亡約17.5萬例，僅在美國，預計2019年將有7.4萬例新的腎癌確診病例，約1.5萬人將死于該病。

BMS和默沙東憑借“O藥”和“K藥”的先發優勢，已經在眾多適應癥領域開疆拓土，一線腎癌細分市場競爭剛剛燃起硝煙，便讓眾多藥企體會到愈發嚴峻的競爭壓力，默克/輝瑞無疑是壓力最大的一方。

Bavencio是繼Tecentriq(Atezolizumab)之后獲批上市的第二款PD-L1抑制劑，與已獲批的轉移性默克爾細胞癌以及二線治療尿路上皮癌適應癥相比，一線治療晚期RCC顯然是一個更為龐大的細分市場。

BMS的Opdivo+Yervoy組合療法正在迅速取代Sutent和Exelixis公司Cabometyx等傳統TKI成為美國市場晚期RCC的一線治療標準，但僅限用于中、高危RCC患者，在預后良好的低危RCC患者中療效并不及Sutent；Bavencio+Inlyta組合在低、中、高危RCC患者中具有一定的療效優勢，但該組合又同時面臨著Keytruda+Inlyta的競爭。

正因如此，業內無疑看到了Bavencio新適應癥獲批帶來的市場機會，默克/輝瑞也亟需臨床開發方向的市場突破，因為這一藥物在過去一年中的確遭遇了頗為令人失望開發周期：Bavencio治療卵巢癌的III期JAVELIN Ovarian 200研究和JAVELIN Ovarian 100研究都遭遇失敗，輝瑞/默克最終決定終止了JAVELIN Ovarian項目的開發；Bavencio在實體腫瘤領域的探索，如胃癌、肺癌等一系列臨床試驗失敗如影相隨，引發了行業對Bavencio大癌種市場前景的擔憂。

更加值得關注的是，輝瑞通過靶向藥Inlyta（axitinib）和默沙東、默克的療法組合切入一線腎癌治療，成為了這場“三國殺”背后隱藏的身影。2014年11月，輝瑞與默克簽署高達28.5億美元協議，進軍PD-(L)1領域，Bavencio+Inlyta、Keytruda+Inlyta兩大組合，輝瑞作為藥物組合中的一端，將在市場角力中做出怎樣的抉擇，或許不難預見。

編輯：羅晶

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